Mecanismo de ação do Piracetam

FUNCIONA MESMO? COMO?

Os mecanismos de despolarização e repolarização.
A manutenção deles é necessária para a condução dos
impulsos nervosos.

O Piracetam é um derivado do GABA, um neurotransmissor que tem efeitos sedativos (veja mais em meu artigo A história do piracetam). Entendendo sobre o GABA, é possível compreender também como o Piracetam faz sua "mágica".

Os efeitos inibitórios do GABA são graças à hiperpolarização neuronal. Recomendo este artigo em caso de dúvidas sobre os processos de despolarização/repolarização.

Quando o GABA se encaixa em seus receptores específicos, há uma entrada maior de íons cloro (Cl-) no meio intracelular. O potencial de repouso é de -90mV. Com a entrada de cloreto, esse valor torna-se ainda mais negativo. Isso é inibitório porque, a fim de haver a condução do impulso nervoso, é necessário um estímulo que atinja algo em torno de +45mV. Esse é o valor médio da maioria dos potenciais de ação.

Os receptores de GABA não são afetados pelo Piracetam. E, curiosamente, os efeitos do Piracetam são justamente opostos aos do GABA quanto à polaridade neuronal.

A seguir, são listados alguns dos efeitos do Piracetam no sistema nervoso central. Desconhece-se seu efeito farmacológico primário, embora existam algumas hipóteses aventadas nas revisões de literatura científica recentes. Há ainda, contudo, muita pesquisa a ser feita a respeito dessa droga.


Aumento da fluidez da membrana plasmática neuronal; facilitação de sinapses

A primeira é a "hipótese da membrana". As células do seu cérebro (e todas as outras) possuem uma embalagem que tem a função de proteção estrutural. Essa muralha que separa o mundo do neurônio do mundo exterior chama-se membrana plasmática, representada na imagem abaixo.

Uma membrana plasmática e uma proteína de membrana

O piracetam parece melhorar a fluidez das membranas que revestem os neurônios [1, 2], em especial quando ela já está comprometida. "Nós sabemos de pelo menos duas ou três coisas que o piracetam faz no cérebro. O piracetam muda completamente a flexibilidade das membranas das células. Ele torna essas membranas mais flexíveis, meio que escorregadias", explica o doutor Andrew Hill, um PhD em Neurociência Cognitiva pela Universidade de Califórnia, em entrevista ao podcast Smart Drugs Smarts.

E o que nos interessam membranas mais fluidas? É que isso ajudaria na "conversa" entre as células do cérebro. Para se comunicar, um neurônio utiliza mensageiros químicos (chamados de neurotransmissores). Só que um neurônio jamais toca o outro. O que acontece é que os neurotransmissores caem num espaço de comunicação - a sinapse. A conversa só acontece quando o mensageiro químico encontra um receptor específico, uma proteína localizada na membrana de outro neurônio.

Na imagem acima, observe as proteínas que estão atravessadas na membrana plasmática da célula (a superfície "rugosa"). Elas possuem atração e um formato geométrico perfeito para determinado neurotransmissor. É a partir do encaixe entre esses dois personagens que surgem as sinapses - a fundação para a construção de aprendizados.

A imagem acima é adaptada do excelente blog de John Liebler - o Art of The Cell (vale a pena conferir outras)

Para usar uma analogia já muito desgastada, mas ainda assim eficiente: essas proteínas receptoras são como fechaduras - e a chave delas é um neurotransmissor específico (dopamina ou acetilcolina, por exemplo). É esse jogo de chave e fechadura o mecanismo básico para nossa inteligência (e emoções e toda a coordenação das funções autônomas).

Se as células não se comunicassem, seria impossível interpretar informações sensoriais, fazer cálculos, assistir a uma aula, tomar decisões, lembrar ou memorizar informações. A construção de redes sinápticas é, fundamentalmente, a forma como aprendemos e mudamos nosso cérebro.

Ao tornar as membranas mais flexíveis, o piracetam garantiria um aumento da chance de encontro entre as fechaduras com suas chaves. "Ele provavelmente aumenta a atividade dos receptores de membrana - ele tem que aumentar", diz o doutor Andrew Hill. E isso daria mais músculo às conversas que os seus neurônios fazem. Isso favoreceria o aprendizado e facilitaria o resgate de informações.

A bula do Nootropil (forma comercial do piracetam) para profissionais de saúde [3] também interpreta que o piracetam beneficia a comunicação entre os neurônios por meio de suas interações com as membranas. Eles dizem que a droga permite que "as proteínas da membrana e da transmembrana mantenham ou recuperem a estrutura tridimensional ou ainda que se dobrem o suficiente para desempenharem suas funções".

Quando há o encaixe à lá Lego entre proteína de membrana e neurotransmissor, temos uma comunicação entre neurônios. É a consagração de uma sinapse química. Imagine se as membranas fossem rígidas como inox: as proteínas não teriam muita mobilidade para ir de encontro ao seu neurotransmissor. Menos sinapses.

Ao auxiliar na "saúde" das membranas celulares, o piracetam poderia favorecer a comunicação entre os neurônios e a consolidação de novas sinapses. Em outras palavras, favorece uma melhora na consolidação de memória. A maior permeabilidade da membrana indica que o neurônio é mais facilmente excitável, o que nos permite concluir que o mecanismo de despolarização/repolarização torna-se ainda mais eficiente, garantindo melhorias na condução do impulso nervoso.

Incremento da transmissão colinérgica
O piracetam aumenta a densidade dos receptores colinérgicos muscarínicos em algumas regiões do cérebro, inclusive no córtex cerebral, embora o efeito tenha sido estatisticamente relevante em camundongos idosos [4, 5]. 

Os receptores colinérgicos são proteínas de membranas que são encaixes perfeitos para um neurotransmissor, a acetilcolina. A acetilcolina é essencial para mediar cascatas de sinalização que influenciam a memória e a aprendizagem. Assim, com o aumento dos seus receptores, os efeitos da acetilcolina se tornam mais acentuados e a neurotransmissão desse mensageiro é reforçada.

Algumas investigações apontam para ainda outros efeitos do piracetam na transmissão colinérgica, mesmo em anuimais jovens. Um artigo apontou que o piracetam reduz os níveis do neurotransmissor acetilcolina no cérebro de ratos (6) - provavelmente através de um aumento no uso e liberação desse neurotransmissor de suas vesículas sinápticas, a ponto de depletá-lo.

O piracetam causa aumento na liberação da acetilcolina (Ach) nas fendas sinápticas, em especial no hipocampo. A colina é usada para a biossíntese de acetilcolina e reposição do neurotransmissor.

Ao mesmo tempo, o piracetam melhora a fluidez da membrana plasmática; enquanto a colina aumenta a síntese de um dos constituintes dessa membrana. Com isso, a transmissão sináptica também é favorecida

Outros autores, diante do mesmo achado, descobriram que o uso de colina - vitamina necessária para a síntese de acetilcolina - corrigia o déficit que o piracetam causava, em ratos idosos. Na mesma investigação, em animais, a coingestão de piracetam com colina teve efeito tão positivo do que qualquer um desses agentes isoladamente (veja no gráfico a performance num teste padronizado de memória) [7]:

Da esquerda para a direita, as barras indicam: "placebo", "colina", "piracetam" e "combinação de piracetam e colina"

A colina não tem nenhum benefício dramático na cognição, por si só, caso você não seja carente nessa vitamina. No entanto, quando alguma droga causa o aumento da atividade neuronal - caso do piracetam - a colina dá suporte para síntese e reposição de acetilcolina [8]. 

Incremento da transmissão glutamatérgica e da potenciação de longa duração (LTP)

O glutamato é outro importante neurotransmissor. Ele é capaz de melhorar a potenciação de longa duração (mais sobre esse interessante assunto, aqui) - no inglês, a LTP. A LTP é crítica para  e intensifica a forma como os neurônios se comunicam para formar memórias.Através da potenciação de longa duração, o glutamato tem efeitos dramáticos na memória a longo prazo e na memória. É um tema de pesquisa recorrente nos estudos voltados para a doença de Alzheimer. 

Um dos efeitos mais benéficos do piracetam é o aumento da densidade dos receptores de glutamato. O piracetam, em camundongos idosos, é capaz de aumentar em até 20% a densidade dos receptores NMDA de glutamato, além de normalizar a afinidade do neurotransmissor por esse receptor [5, 9].

Pesquisa ainda mais recente e intrigante demonstra que o piracetam exerce efeito também em outro receptor de glutamato extremamente envolvido com a formação de memórias e na patogênese do Alzheimer - o receptor AMPA. Análise in vitro demonstrou que piracetam é um modulador alostérico positivo (embora fraco) do receptor AMPA [10]. Isto significa que o piracetam reforça a sinalização por meio desse receptor, o que poderia facilitar a formação de sinapses entre neurônios, como demonstrado abaixo: 

Há hoje um grande investimento em pesquisas de ampaquinas - classe de drogas, ainda experimental, que modulem positivamente esse receptor. Acredita-se que elas poderão modificar totalmente o tratamento de doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.

Aumento da produção de ATP

O aumento da permeabilidade nas membranas lipoproteicas também afeta as mitocôndrias, uma vez que estas são organelas membranosas. Foi mostrado que o Piracetam aumenta a produção de ATP, através da regulação do potencial da membrana interna mitocondrial [11].

Aumento da perfusão sanguínea no tecido nervoso

Piracetam também aumenta o fluxo de sangue ao cérebro, o que significa que mais nutrientes (como oxigênio e carboidratos) chegam aos neurônios. Desse modo, essas células são capazes de produzir mais energia  [12, 13, 14].

Discute-se se esse seja, de fato, um efeito primário da droga ou se o aumento do fluxo sanguíneo seja decorrente da maior atividade neuronal induzida pelo piracetam. O aumento da liberação de neurotransmissores, do número de seus receptores e o aumento da permeabilidade neuronal elevam a frequência de impulsos nervosos. Isso pode elevar a demanda local por oxigênio para a fabricação de ATP - aumentando o fluxo sanguíneo local.

Aumento do metabolismo de glicose

Piracetam estimula o consumo e vias de metabolismo de glicose em diferentes áreas no cérebro - efeito associado a aumento da produção de energia no SNC. Isso pode ser relevante para a proteção do cérebro contra deficiências de oxigênio [15, 16]. Esse efeito pode ser em decorrência do aumento da permeabilidade neuronal induzida pelo piracetam, como já foi comentado - o que poderia facilitar a entrada de glicose nas células.

Facilitação da transmissão de informações interhemisférios

Piracetam possivelmente facilita o fluxo de informações entre o hemisfério esquerdo e o hemisfério direito do cérebro, via corpo caloso [17].

Conclusão

Esses efeitos em conjunto tornam o Piracetam um medicamento promissor no tratamento de uma diversidade de doenças. Foi demonstrado que o Piracetam retarda a progressão da doença de Alzheimer (veja mais estudo sobre o uso no Alzheimer ao longo deste artigo). e da demência. Pacientes esquizofrênicos relatam melhores habilidades cognitivas com o uso de Piracetam. A capacidade de Piracetam em aumentar o fluxo de sangue ao cérebro o torna um medicamento a ser investigado como opção no tratamento de AVC isquêmico (são os casos em que o cérebro ficou privado de oxigenação por certo tempo).

Os efeitos benéficos de Piracetam em pacientes com epilepsia são bem conhecidos desde os anos 70. Na realidade, um estudo de 1999 usou doses altíssimas – de até 45 gramas diárias – em pacientes com mioclonia epiléptica. Em conjunto com outros tratamentos, os autores do estudo revelaram "melhoras notáveis e por vezes espetaculares sem qualquer efeito colateral significativo".

Os benefícios em pacientes com vertigem e nistagmo também já foram observados.

           

No entanto, o mais curioso sobre Piracetam é que ele pode ser usado por aqueles sem quaisquer dos problemas acima citados - em humanos saudáveis - o que é feito com comprovados benefícios intelectuais (mais aqui). A droga não tem potencial para abuso, nem produz efeitos colaterais significativos, na maioria dos pacientes.

           

A Medicina, é claro, existe para aliviar o sofrimento ou curar aqueles que padecem de doenças – e não simplesmente aperfeiçoar os já saudáveis. Ainda assim, o uso de nootrópicos com o único fim de produzir melhoras cognitivas é uma tendência e ela dificilmente será freada. Como o próprio Corneliu E. Giurgea, criador do piracetam afirmava, "o homem não irá aguardar passivamente até que a evolução lhe ofereça um cérebro melhor". 

Deve-se abrir um espaço para discutir as implicações éticas do uso de uma gama cada vez maior de substâncias com potencial nootrópico, geralmente atóxicas e neuroprotetoras - e também, o que pode ser particularmente grave, aquelas potencialmente perigosas, com potencial de abuso, como se tem observado com psicotrópicos indicados ao TDAH - em indivíduos saudáveis.

Referências
[1] Piracetam: novelty in a unique mode of action
[2] Effects of piracetam on membrane fluidity in the aged mouse, rat, and human brain.

[3] Nootropil - bula para profissionais de saúde

[4] Chronic treatment with piracetam elevates muscarinic cholinergic receptor density in the frontal cortex of aged mice.
[5] Piracetam improves cognitive performance by restoring neurochemical deficits of the aged rat brain.
[6] Piracetam diminishes hippocampal acetylcholine levels in rats.
[7] Profound Effects of Combining Choline and Piracetam on Memory Enhancement and Cholinergic Function in Aged Rats
[8] Neurochemical effects of choline supplementation

[9] Effects of piracetam on N-methyl-D-aspartate receptor properties in the aged mouse brain

[10] Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) receptors

[11] Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress.

[12] Cerebral blood flow effects of piracetam, pentifylline, and nicotinic acid in the baboon model compared with the known effect of acetazolamide.

[13] [Mechanism of action of piracetam on cerebral circulation].

[14] The effect of piracetam on the local cortical cerebral blood flow in cats.

[15] The action of piracetam on 14C-glucose metabolism in normal and posthypoxic rat cerebral cortex slices.

[16] Effect of Piracetam on electrocorticogram and local cerebral glucose utilization in the rat.

[17] Piracetam-induced facilitation of interhemispheric transfer of visual information in rats.

Outras revisões de literatura das propriedades farmacológicas do piracetam
Piracetam: an old drug with novel properties?
Piracetam: A Review of Pharmacological Properties and Clinical Uses
Piracetam and piracetam-like drugs

* Este blog tem apenas fins informativos e educacionais. O uso de medicamentos que não sejam over the counter deve ser feito apenas sob orientação e supervisão médica. Há relatos de efeitos colaterais para esse medicamento (bula).